DISTRIBUIȚI
Modelul dimerului proteazei 3C MERS legat cu un inhibitor. O echipa condusă de cercetătorii de la Universitatea Purdue au descoperit molecula care blochează activitatea enzimei importante din MERS. Credit: Messcar Research Laboratory

O echipă condusă de cercetătorii de la Universitatea Purdue care studiază Sindromul Respirator din Orientul Mijlociu sau MERS au descoperit compuși care împiedică activitatea unei enzime esențiale din virus și ar putea deschide calea unor tratamente îmbunătățite pentru cei infectați. Virusul MERS este din nou în centrul atenției internaționale după ce Korea de Sud este afectată de cea mai mare răspândire a MERS din afara Orientului Mijlociu. Mai mult de 2800 de oameni au fost puși în carantină în timpul răspândirii virsului. Organizația Mondială a Sănătații (OMS) a raportat 19 decese și a confirmat 154 de cazuri în cea mai recentă actualizare a sa. Virusul a apărarut în 2012 și a fost confirmat în Orientul Mijlociu până în 2014 când au fost identificate cazuri în U.S.A, Marea Britanie, Franța și Italia. Până în prezent 25 de țări au raportat cazuri potrivit OMS. Virusul afectează oamenii în mod diferit și pentru multi simptomele nu pun în pericol viața, dar pentru alți poate provoca stres respirator sever, declară Andrew Mesecar, profesor al Universității Purdue care conduce echipa de cercetare.

Este o amenințare la sănătatea publică pe care o luăm în serios și pentru care la ora actuală nu există tratament sau vaccin. Vom continua să studiem virusul pentru a ne îmbunătății întelegerea despre cum funcționează și despre moduri în care îi putem prevenii răspândirea.

Mesecar și Arun Ghosh, Profesor de Chimie și Chimie Medicală și Farmacie Moleculară au studiat virusul și au creat și testat compuși care puteau fi potențiale tratamente la scurt timp după ce MERS a fost descoperit. Echipa a identificat molecule care inhibă o enzimă esențială în replicarea virusului și de asemenea a descoperit o caracteristică diferită a enzimei fată de alți coronaviruși, familia de viruși de care MERS – CoV aparține, declară Mesecar. Enzima este o primă țintă – un picior al lui Ahile pentru virus – și am fost încântați să descoperim un inhibitor care funcționează, dar am fost derutați de rezultate. Comportamentul a fost foarte diferit față de ceea ce experiența noastră cu SARS și alți coronaviruși preconiza. Deci am investigat ceea ce se întamplă pentru a pune împreună imaginea completa. Acum avem informații noi, valoroase pentru comunitatea științifică care lucrează cu MERS susține Mesecar. Echipa a avut ca țintă o enzimă din MERS, fără de care virusul nu se poate multiplica pentru a răspândii infecția. O dată ajuns în interiorul celulei virusul crează o fibră lungă de proteine virală mare care trebuie tăiată în puncte specifice pentru a elibera proteine individuale cu funcții specifice în construirea unor noi particule virale. Această enzimă este responsabilă de 11 tăieturi din tăieturile necesare pentru o replicare cu succes și fără ea procesul se blochează a spus Mesecar.

Un model cinetic arată comportamentul proteazei 3C MERS în prezentă și în absența moleculeor de care să se lege la situu țintă. O echipă condusă de Universitatea Purdue a descoperit că la o concentratie mică un inhibitor activează proteaza, dar la concentrații mai mari blochează cu succes activitatea acestei enzime virale esențiale. Credit: Mesecar Research Laboratory
Un model cinetic arată comportamentul proteazei 3C MERS în prezentă și în absența moleculelor de care să se lege la situsul țintă. O echipă condusă de Universitatea Purdue a descoperit că la o concentrație mică un inhibitor activează proteaza, dar la concentrații mai mari blochează cu succes activitatea acestei enzime virale esențiale. Credit: Mesecar Research Laboratory

O singură copie a proteazei 3C trebuie să găsească și să se lege de o altă protează 3C identică ”geamănă” pentru a își îndeplinii funcția. Proteinele care necesită legarea la o proteina geamană se numesc dimere. Toate proteazele din coronaviruși sunt dimeri și majoritatea au o atracție puternică față de tipuri identice și se leagă foarte strâns pentru a forma dimerul.

Mesecar și colegii lui au descoperit că proteaza MERS este neobișnuită deoarece nu are o atracție puternică către proteaze identice din această cauză neformând rapid dimerul. Acest lucru înseamnă că o protează 3C MERS va rămâne liberă mult mai mult și dimerul ei se va rupe mult mai ușor față de proteazele SARS sau cele ale unor alți coronaviruși, declară Mesecar.

Echipa a descoperit că formarea dimerului proteazei MERS poate fi stimulată prin legarea a unei a treia molecule la un situs specific pentru a determina formarea un dimer mai puternic. Situsul specific este acolo unde proteaza s-ar lega în mod normal la fibra de proteine pe care ar trebui să o taie. Când această legătură se formează, protează are o afinitate crescută pentru alte proteaze 3C și crează o legătură mai puternică în dimerul, declară el. Acesta a fost de asemenea situsul pe care grupul de cercetare l-a țintit cu o molecula de inhibitor. Prin trimiterea unei alte molecule care să atace și să blocheze situsul cheie, proteaza este incapabilă să se lege la fibra proteică virală și replicarea virală este oprită. Oricum, a existat o răsucire la ceea ce s-a întâmplat când echipa a început să adauge inhibitor care să interacționeze cu proteaza. La doze mici, inhibitorul creste abilitatea proteazelor MERS singure de a găsii gemeni, activând proteaza. O dată ce inhibitorul se leagă la o singură copie a proteazei, aceasta caută rapid o a doua cu care să formeze dimerul. Dacă a doua protează are un situs de legare vacant, este capabilă să se lege de aceasta și să taie fibra proteică virală necesară replicării, a spus Mesacar. În timp ce echipa a cercetat mai in detaliu acest rezultat neașteptat și a crescut doza de inhibitor, au descoperit ca acesta va umple situsul țintă al tuturor proteazelor 3C și activitatea ei va fi blocată cu succes.

Am fost foarte surprinși să vedem că acestă moleculă de inhibitor care avea potențialul de a bloca virusul poate de asemenea să îi crească activitatea, spune el. La concentrații mici ale inhibitorului am observat o creștere în activitatea proteazei, dar la concentrații mari a fost blocată complet. Acest lucru îl face complicat pe măsura ce munca continuă pentru a transforma acest inhibitor într-un tratament viabil. Trebuie să fim siguri ca toate moleculele țintă se leagă de inhbitor.

Lucrarea care detaliază rezultatele lor a fost publicată în Journal of Biological Chemistry, în data de 8 Iunie și este disponibilă online. Cercetarea a fost finanțată de National Institutes of Health și de Walther Cancer Foundation. Echipa a studiat interacția inhibitorului cu proteaza 3C izolată din virusul MERS, dar planuiește să studieze interacția inhibitorului cu virusul în interiorul unei celule, declară Mesecar. De asemenea echipa va investiga și alți potențiali inhibitori spune el. Am reușit să determinăm structura proteazei prin această muncă, ceea ce oferă posibilitatea designului de medicamente noi care pot lupta cu MERS, a declarat Mesecar.

Virusul MERS se poate răspândii la oamenii prin contact direct potrivit CDC. MERS cauzează probleme respiratorii, iar simptomele includ febră, tusă și dificultăți de respirație.

Sursa:http://phys.org/news/2015-06-successfully-achilles-heel-mers-virus.html
DOI:10.1074/jbc.M115.651463

DISTRIBUIȚI
Articolul precedentNanomaterialele din carbon și păianjenii
Articolul următorTratament nou pentru Malaria - DDD107498
Născut în 1991, la scurt timp după căderea comunismului, încerc să mă adaptez într-o societate care încă este la răscruce de drumuri. Absolvent de Inginerie Chimică în 2014 caut să îmi aprofundez cunoștințele în domeniul chimiei și inginerie chimice. În acest scop, îmi continui studiile ca student masterand și lucrez ca asistent cercetător. În timpul liber îmi place să mă plimb în natură, să gătesc și bineînțeles să citesc și să scriu.

NICIUN COMENTARIU

LĂSAȚI UN MESAJ